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    科普信息網

    世界觀速訊丨古DNA研究,要解決的不僅僅是“我們從哪里來?”

    發布時間:2022-07-22 15:48:56 來源:中國科普網 責任編輯:caobo

    科普時報記者 陳杰

    人類的演化有太多不解之謎,古DNA則是解開謎團的關鍵鑰匙。通過古DNA,科研人員能夠直接觀察到古代個體的遺傳成分和基因的混雜模式,并用于比較過去人群與現在人群之間在譜系關系上的獨特信息,從而揭示人類演化過程中的細節。

    重建已滅絕古人類——尼安德特人和丹尼索瓦人的全基因組、繪制全球人群遷徙交流歷史、挖掘最古老東亞現代人“田園人”的遺傳結構、揭示東亞人群末次盛冰期前后適應性基因的變化、追溯中國南北方人群格局的形成、溯源南島語系人群的中國南方起源……“在過去十余年里,科研人員利用古DNA技術發掘出那些遺落了成千上萬年的遺傳信息,從中抽絲剝繭,不斷刷新我們對人類歷史的認知?!敝袊茖W院古脊椎動物與古人類研究所研究員付巧妹說,雖然古DNA領域成果豐碩,但研究一直充滿了艱辛和挑戰。


    【資料圖】

    7月21日,付巧妹應《細胞》雜志特刊邀請,領銜古DNA前沿領域針對古DNA技術發展與未來發表評述性論文,重點探討了當前古DNA技術存在的瓶頸和解決方案,并進一步展望了未來古DNA技術的發展方向與前景。

    工作中的付巧妹研究員 中科院古脊椎所供圖

    “二代技術”革新古DNA測序

    DNA研究,測序技術對研究成果產生最直接的影響,古DNA領域也不例外。

    近些年,隨著高通量測序技術的成熟,古DNA領域只能依賴PCR技術測定少數特定DNA片段序列的歷史也終于逝去。

    “PCR技術獲取的DNA信息極其有限,而且難以區分真正的內源古DNA和污染DNA?!备肚擅谜f,被冠以“二代測序技術”稱呼的高通量測序,是一種快速測定大量DNA序列的技術,理論上能測序樣本中所有DNA分子的信息,即使是含量極低的古DNA也能被很有效地進行測序。

    值得一提的是,高通量測序技術的成本還在逐年降低。

    付巧妹介紹說,基于高通量測序技術,再通過生物信息學手段,科研人員能快速檢測樣本中是否存在古DNA損傷,從而達到鑒別古DNA的目的?!斑@一方法,也成為該領域中古DNA檢測的重要標準?!?/p>

    此外,研究人員還根據古DNA的特點,對高通量測序的實驗方法(DNA文庫構建)進行了多種調整與優化。其中,half-UDG處理和單鏈DNA文庫的構建是最重要的兩項技術突破。Half-UDG技術既能保留部分DNA末端損傷,又能修復大部分古DNA損傷,從而在保留古DNA特征的同時,提高古DNA測序結果的準確性。單鏈DNA文庫則是針對古DNA中常常存在大量單鏈粘性末端的情況,直接將雙鏈DNA變性成單鏈DNA構建文庫,從而更有效地測序受損的單鏈古DNA。

    DNA捕獲技術挑戰極限

    盡管高通量測序已能較為有效地測序古DNA,但由于古DNA提取物中常常包含大量污染DNA,使得測序的大部分DNA分子都是無用的信息,真正有用的古DNA序列常常只占測序數據的1%不到。

    “對此,研究人員在古DNA領域研發應用了DNA捕獲技術——通過設計DNA或RNA探針,像釣魚一樣把目標古DNA從海量的污染DNA中‘釣取’出來?!备肚擅谜f,該項技術廣泛應用于人類古基因組研究中,目前超過2/3的人類古基因組數據來自于一個叫“1240k”的探針組的捕獲數據。

    DNA捕獲技術不僅使得對古DNA的測序效率大大提高,還能有效從一些“棘手”的樣本中得到足夠的數據用以分析,去年付巧妹團隊發表在《細胞》雜志上的古代南方人群的基因組研究就是一個典型的例子。付巧妹說,我國南方溫暖潮濕的環境和當地的酸性土壤都不利于古DNA的保存,使得這片區域的古DNA研究一度處于空白狀態?!袄肈NA捕獲技術,我們的科研團隊成功獲取了30個古南方人群的基因組信息,揭示了一萬余年以來東亞和東南亞交匯處的人群遺傳史?!?/p>

    最近,古DNA研究人員進一步挑戰極限,他們脫離化石的桎梏,直接從“土”(沉積物)里提取古DNA。目前,該項技術已成功應用在丹尼索瓦洞和白石崖溶洞中,成功獲取了數萬年前已滅絕古人類的DNA。

    古DNA能著眼當今人類健康

    古DNA本身極易受到污染,其實驗也極為精細,以往古DNA提取和建庫幾乎全程都依賴人工操作。最近,在全球少數幾個實驗室中,部分古DNA實驗步驟成功整合到全自動移液機器人平臺中,不僅極大節省了人力和物力,還減少了人工操作引入污染的風險。然而,目前樣本的前處理步驟仍只能依賴人工。付巧妹說,如何把這項耗時耗力的工作整合到自動化體系中,將是古DNA實驗技術的需要攻克的下一道難關。

    當前,DNA三維結構、類器官技術、微生物組學研究、大腦單細胞測序、癌癥疫苗……突飛猛進的生物技術不僅推動了科學研究的發展,也滲入到人們生活的方方面面。那么,古DNA技術未來將如何發展和應用?

    付巧妹說,古DNA技術的應用遠不止于人類古基因組。通過古微生物信息追溯古代疫病流行和共生微生物演化、利用古表觀遺傳學信息探究古代動物和環境的相互作用,以及利用古蛋白質探索更大時間尺度的人類演化,都是古分子的重要分支方向?!叭绾胃行У孬@取這些信息,并將信息進行多維度結合,將是未來研究的難點之一?!?/p>

    古DNA是帶著時間刻度的遺傳信息,它從獨特的視角書寫了人類數萬年來的演化與適應。這些歲月的痕跡不僅記錄了人類的遺傳歷史,還在持續地影響著現今人群的生理和健康。付巧妹介紹說,人類一些重要功能基因單倍型就推測來自于已滅絕古人類,這些基因涉及到先天免疫、脂代謝、高海拔適應性、膚色、新冠重癥易感性等。還有關于東亞人群特有的與頭發和牙齒表型相關的基因型,也是在末次盛冰期之后頻率升高,推測與環境適應性相關。

    付巧妹強調,目前還有很多古DNA研究發現的特殊基因型的功能還未能確定。未來,可以通過構建動物模型并結合基因編輯技術對這些發現進行驗證?!敖Y合古DNA技術與現代前沿分子生物學技術,我們將能更清晰地理解演化史對當今人類健康的影響?!?/p>

    2010年以來古DNA技術發展的重要里程碑 中科院古脊椎所供圖

    標簽: 研究人員 人工操作 技術發展

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